Referat fra First International Symposium on Usher Syndrome and Related Disorders
Omaha, Nebraska, 4/10-6/10 2006
Af Lisbeth Tranebjærg, professor i audiologisk genetik
Endelig blev det realitet at en stor gruppe forskere og klinikere med bred spændvidde kunne mødes og opdatere hinanden på klinik, genetik, og tanker om fremtidig behandling af Usher syndrom og andre arvelige årsager til døvblindhed. Et sådant møde har længe været et stærkt ønske for de, som aktivt forsker i arvelige årsager til døvblindhed, inklusiv Usher syndrom.
Ved dette første internationale symposium om Usher syndrom og beslægtede døvblindhedssyndromer deltog ca. 130 deltagere fra 14 forskellige lande. Der var personer med arbejde indenfor genetik, øjensygdomme og audiologi, psykologer, sociologer, repræsentation fra patientorganisationer, biologer, som arbejder med musemodeller for sygdomme og mange flere.
William Kimberling fra Omaha Boys Town National Research Hospital havde sammen med Claes Möller fra Sahlgrenska Universitetssygehus i Göteborg, Sverige værtsskabet og havde planlagt symposiet sammen med flere andre aktive forskere indenfor døvblindhed og Usher syndrom.
Symposiet foregik dels som foredrag af inviterede foredragsholdere, dels udvalgte påmeldte foredrag og posters på baggrund af indsendte abstracts (opsummering af den forskning, som man ønskede at præsentere). Foredragene var inddelt i følgende sessioner:
- Molekylærgenetik ved Usher syndrom
- Aktuelle behandlingsformer af retinitis pigmentosa samt nye bestræbelser på behandlingsformer af Usher syndrom
- Dyremodeller for Usher syndrom
- Psykosociale og rehabiliteringsmæssige aspekter af Usher syndrom
Der blev ryddet op i vores viden om hvilke gener, som er involveret i Usher syndrom. Indtil for nylig har det været tale om syv forskellige kromosomområder/gener for Usher syndrom type 1 (USH1A-USH1G), tre forskellige gener for type 2 (USH2A-USH2C), samt to gener for type 3 (USH3A-USH3B).
Efter fornyet granskning af denne forskningsviden, viser det sig at USH1A og USH2B ikke dækker over selvstændige gener og disse to falder derfor ud. Tilbage har vi i alt 10 kromosomområder/gener, hvoraf to mangler at blive kendt i detaljer, idet generne for USH1E og USH3B endnu ikke er identificeret. Man ved kun, at generne er lokaliseret på kromosom 21, hhv kromosom 20.
C. Petit fra Frankrig gav en meget kundskabsmættet oversigt over det man i dag ved om samspillet mellem proteinerne, som de fem identificerede Usher type 1-gener koder for. På det cellulære plan påviste hun også lighedspunkter mellem retina og hårceller, som forklaring på, at mutationer i USH gener rammer både nethinde og hørelse. Alle USH-gener koder for proteiner, som i forskellige stadier af livet (fosterudvikling versus født individ versus voksen person) kommer til udtryk i noget forskellig længde (isoformer), noget som giver store reguleringsmuligheder for disse proteiners funktion over tid.
Erfaringerne fra behandling med cochlea implant af børn med Usher syndrom type 1 blev fremlagt for 13 børns vedkommende (C. Blanchet og kolleger, Montpellier, Frankrig), hvoraf man havde påvist mutationer hos de ni. Af de syv som fik implantatet mellem et og treårsalderen, var alle, som havde nået skolealder, i almindelig klasse og var verbale i deres kommunikation. For de seks børn, som havde fået implantat mellem fire- og 17-årsalderen, var resultaterne for opnåelse af verbal kommunikation væsentlig dårligere.
Blandt foredrag som omhandlede nye diagnostiske muligheder, udprøver man nu en metode, som kan påvise, om der i næseslimhinden er det aktive protein tilstede svarende til de otte USH-gener med såkaldt immunocytokemiske metoder (dvs. særlige avancerede farvemetoder af en lille prøve fra næseslimhinden). E. S. Cohn og kolleger fra Omaha havde lovende resultater i den sammenhæng. Denne type diagnostik vil såfremt den er teknisk pålidelig opfange protein eller ej, men ikke påvise en mutation.
Dokumentation af fravær af et bestemt protein svarende til et bestemt USH-gen vil derefter muliggøre målrettet jagt, i det relevante USH-gen for at finde mutationer. En sådan metode vil også kun diagnosticere den type af mutationer, som betyder, at proteinet ikke dannes, men kan være et vigtigt supplement i tidlige faser af diagnostikken.
H. Kremer og kolleger (Nijmegen, Holland) har sammen med firmaet Asper Biotech i Estland, udviklet en avanceret diagnosemetode for allerede kendte USH-mutationer uanset typen af Usher, med samtidig undersøgelse for 202 forskellige mutationer i de otte kendte USH-gener.
Metoden benytter sig af mikro-array metoder og er en meget lovende mulighed for endelig at gøre molekylærgenetisk diagnostik af Usher syndrom realistisk, selv om der er så stor genetisk heterogeneitet. De hidtidige erfaringer er meget positive, men for USH2A, som formentlig et det hyppigste USH-gen af alle typer, mangler chippen at få inkorporeret de mindst 50 forskellige mutationer, som findes i den senest opdagede del af dette gen (L. Tranebjærg og kolleger, ikke offentliggjorte resultater). Chippen synes teknisk særdeles pålidelig, når man sammenligner metoden med traditionelle metoder. (Læs mere om chippen i NYT nr. 1 - 2006. Red.)
Efter påvisning af mutationer ved hjælp af denne metode, kan man for hver mutation bekræfte fundet med andre laboratoriemetoder, og hvis der kun findes en mutation (ved denne sygdom, som er autosomal recessiv arvelig, og derfor bør være forbundet med to mutationer hos en patient), kan man koncentrere sine videre diagnostiske laboratorieundersøgelser om netop det USH-gen, hvor den første mutation blev påvist.
Andre arvelige årsager til døvblindhed omfatter CHARGE syndrom, Mohr-Tranebjærg syndrom og Wolfram syndrom (L. Tranebjærg og kolleger). Desuden har det vist sig at en bestemt mutation i et gen, som ellers er kendt for at være involveret i dominant arvelig optikus atrofi (svind af synsnerven) (OPA1), i en række tilfælde verden over er beskrevet i familier med kombineret optikus atrofi og varierende grad af hørenedsættelse.
Alle ovennævnte døvblindhedssyndromer og flere endnu er nu genetisk karakteriseret, og de relevante gener kan undersøges for mutationer, når klinisk mistanke foreligger. Dette åbner nye diagnostiske muligheder, når en anden diagnose end Usher syndrom er relevant.
K. White (Utah, USA) gav en glimrende oversigtsforelæsning om status for neonatal hørescreening. Han bekræftede, hvad andre tidligere har påpeget, nemlig at kun ca. halvdelen af de børn, som får konstateret hørenedsættelse, fra starten af deres liv tilhører højrisiko grupperne, og at der derfor er uforsvarligt at koncentrere hørescreening om disse børn. Man må derimod foretage hørescreening af alle nyfødte uafhængig af, om de opfylder kriterierne for tilhøre højrisiko gruppen.
Indenfor mere basalbiologiske foredrag beskrev M. Westerfield og kolleger (Oregon, USA), hvor velegnet zebrafisken er som modelorganisme for at studere Usher syndrom. Den fungerer sammen med mus og andre dyremodeller som meget vigtige redskaber til at forstå samspillet mellem de forskellige proteiner og har den store fordel, at man kan introducere definerede mutationer i nye dyr og studere effekten i alle organer og livsfaser hos disse dyr med meget kortere livscyklus end mennesker.
Danermark B og kolleger (Örebro og Linköping, Sverige) illustrerede sammen med andre, hvor vigtige de rehabiliteringsmæssige aspekter af personer med Usher syndrom er.
For de af os, som ikke tidligere har besøgt Omaha, Nebraska, fik vi en fornemmelse af de store vidder og fugletrækket med gæs om efteråret, og vi fik historien bag navnet på hospitalet, som er så kendt for genetisk forskning i Usher syndrom. Father Flanagan bestyrede i mange år en slags børnehjem (Boys Town) for drenge, som var forældreløse, eller af andre grunde i store sociale vanskeligheder, og sørgede for bolig, skolegang, arbejde, og lagde altså navnet til denne forskningsinstitution, som blev muliggjort via store donationer fra denne institution.
Under symposiet blev vist en dokumentarfilm (”Silence with a touch: Living with Usher syndrom”), produceret af National Technical Institute for the Deaf, under Rochester Institute of Technology og New York State Technical Assistance Project for Deafblind Youth. Filmen balancerede på en meget informative og fin made formidling af de enorme udfordringer disse mennesker møder i deres liv. Vi håber filmen finder vej til Skandinavien i en form, så sprogbarrieren overkommes.
I forbindelse med afslutningen af symposiet blev der stor enighed om, at et 2. symposium måtte blive en realitet, og vi afventer nærmere oplysninger om tid og sted for et sådant fra den forskningsinstitution, som kommer på banen med tilbud om at være værter.